The genetic blueprint, like a complex musical score, remains lifeless without an orchestra of cells (players) and epigenotypes (instruments) to express it.
citat dragut-Brona McVittie
The genetic blueprint, like a complex musical score, remains lifeless without an orchestra of cells (players) and epigenotypes (instruments) to express it.
un pic despre imbatranire(epigenetic vorbind)
Definitia actuala a imbatranirii include toate modificarile biochimice si fiziologice care afecteaza supravietuirea organismelor vii complexe, odata cu trecerea timpului, intr-un mediu aflat intr-o permanenta schimbare. Efectele la nivel celular ale interactiunii celor doua componente se manifesta fie sub forma distrugerii, fie sub forma supravietuirii celulare. O corelatie generala evidentiata in alterarile pattern-ului de metilare ADN si imbatranire indica o demetilare generala, concomitent cu hipermetilari locale. Genele implicate fie in procesul de hipometilare, fie in cel de hipermetilare sunt in mod egal expuse unei activitati sau represii aberante, anormale, cu repercursiuni importante asupra supravietuirii indivizilor la aceasta varsta. Cercetarile actuale asupra metilarii ADN evidentiaza faptul ca modelul de metilare este stabilit in timpul ontogeniei si este esential pentru o dezvoltare normala. Acest pattern de metilare este mentinut si in celulele diferentiate de catre ADN metiltransferaze.
Cercetarile din domeniul gerontologiei au demonstrat o frecventa ridicata a modificarilor in metilarea ADN-ului genomic odata cu inaintarea in varsta: in general, nivelul total, genomic de 5mC tinde sa descreasca odata cu varsta in cele mai multe tesuturi la vertebrate. Demetilarea a fost evidentiata in procesul de imbatranire la somon, soarece, sobolan, vite si oameni in anumite organe precum: ficat, creier, mucoasa intestinului, inima, splina si limfocite T. Cercetarile actuale asupra metilarii ADN evidentiaza faptul ca modelul de metilare al citozinei din cadrul dublei elici ADN este stabilit in timpul ontogeniei si este esential pentru o dezvoltare normala. Pattern-ul de metilare astfel stabilit (repartitia situsurilor de metil citozina 5mC in cadrul ADN genomic) este mentinut si in celulele diferentiate de catre ADN metiltransferaze. Modelele de metilare nu sunt fixe, ele aparand pe parcursul vietii intr-o maniera complexa, in functie de factorii externi si cei endogeni.
Nutritia si epigenomul
Nutrigenomica studiaza rolul nutrientilor in modularea expresiei genice.
Mijloacele nutrigenomicii permit cuantificarea efectelor unui singur nutrient cheie, spre exemplu, un microelement in matrici organice, asupra profilurilor de exprimare a miilor de gene.
Alimentele contin regulatori dieto-derivati ai expresiei genice care pot fi:
* nutrienti (ex. acizi grasi, seleniu, zinc);
* non-nutrienti (ex. fitochimicale, izoflavone);
* metaboliti ai componentilor alimentari (ex. eicosanoide, ac. retinoic);
* compusi rezultati in urma procesarii alimentelor (ex. amine heterociclice);
* produsi finali ai metabolismului bacterian intestinal (ex. acizi grasi cu lant scurt).
Controlul expresiei genice poate fi realizat de catre un singur nutrient component al alimentelor, dar, de regula, acest control este complex, exercitandu-se prin interconexiunile dintre nutrienti (ex. retinoizi si acizi grasi) sau nutrienti si hormoni (hormonul tiroidian si acizi grasi).
INTERACTIUNILE GENE - DIETA
Componentii nutrienti si non-nutrienti din alimente interactioneaza cu genele, influentand con centratia si functiunile proteinelor celulare prin reglarea expresiei genice la diferite nivele: transcriptia genica, stabilitatea ARNm, translatia si post-translatia ARNm.
Concentratia proteinelor sintetizate in sistemele celulare este determinata de rata cu care sunt realizate copiile de ARNm, in procesul de transcriere.
Aceasta rata de sinteza este conditionata de legarea factorilor de transcriptie la secventa de recunoastere specifica a ADN-ului, aflata la capatul 5' al genelor.
ALIMENTATIA SI STABILITATEA ARNm
Cantitatea si stabilitatea ARNm transcris, depinde de semnalele citosolice.Exemple de reglare prin dieta a cantitatii si stabilitatii ARNm transcris sunt:
* stabilizarea ARNm - sintetazei acizilor grasi de catre glucoza;
* stabilizarea glutation peroxidazei de catre seleniu (Se);
* destabilizarea ARNm - transferin receptorului de catre fier (Fe).
Cand concentratia celulara a fierului este scazuta, Proteinele Regulatoare cupleaza fierul si sporesc stabilitatea de transcriptie. Invers, cuplarea fierului accelereaza degradarea Transferin Receptorului ARNm.
ALIMENTATIA SI BIOSINTEZA PROTEINELOR PRIN TRANSLATIA ARNm
Proteinele specifice organismului sunt biosintetizate pornind de la matrita de ARNm, care necesita legarea de ribozomi pentru ca apoi sa-i poata fi citit mesajul bioinformatic. Factorii alimentari moduleaza acest proces, spre exemplu, blocand legarea ARNm de ribozomi, modificand afinitatea pentru situl de initiere sau rata de elongatie a peptidei. Lipsa aminoacizilor este de asemenea un factor cheie de reducere sau stopare a elongatiei peptidelor. Un exemplu de astfel de factor alimentar (nutritiv) este statusul Fierului, care poate inhiba translatia feritinei. Dieta joaca un rol important in procesul de translatie al ARNm implicat in biosinteza proteinelor, inclusiv a celor enzimatice, cum sunt kinazele, fosfatazele si proteinele ribozomale
DIETA SI MODIFICARILE POST-TRANSLATIONALE ALE PROTEINELOR
Proteinele rezultate in urma procesului translational sufera o serie de modificari:
* fosforilare - defosforilare;
* acilare;
* acetilare;
* metilare,
* glicozilare;
* scindari proteolitice;
* cuplarea mineralelor sau vitaminelor la proteine determinand conversia apoenzimei in holoenzima activa (ex.: cuplarea Mn la arginaza, cuplarea tiaminei la piridoxin-dehidrogenaza).
Fiecare din aceste modificari Post-Translationale pot fi reglate de constituentii alimentari. Pe de alta parte orice defect al mecanismului post-translationale, poate determina schimbari majore in metabolism sau in functionarea celulelor.
Terapia Genica in Sticle cu Apa de Gura
ine s-ar fi gandit vreodata ca ne spalam dintii si ne clatim gura cu terapie genica??? Acesta ar insemna viitorul vazut de alianta nou creata intre Colgate-Palmolive si compania specializata in biotehnologie Iatrogen Tehnologies. Cele doua companii au anuntat realizarea unei aliante ce are ca scop incorporarea terapiei genice insticle de apa de gura, geluri si produse similare pentru a trata si preveni cancerul oral.
Terapia genica implica introducerea unor gene in celulele organismului cel mai adesea pentru a inlocui gene native cu capacitate oncogena. Tehnica a fost testata intensiv in ultimii 15 ani dar fara rezultate satisfacatoare cauzate in special de dificultatea de a obtine suficient de multe gene functionale in interiorul celulelei. Metoda folosita de Iatrogen realizeaza introducerea asa-numitelor gene supresoare in interiorul celulei maligne pentru astopa cresterea tumorilor. Cel mai avansat medicament produs de companie, aflata in stadiu final de testare clinica, va constitui o varianta viabila de tratament pentru cancerul capului si gatului. Tratamentul consta in injectarea unor virusuri ce contin genele dorite direct in interiorul tumorii.
Prin colaborarea realizata cu Colgate, Iatrogen va incerca incorporarea unor gene supresoare in produse destinate igienei orale pentru a trata leucoplazia, o leziune premaligna caracterizata prin apariati de placi albe la nivelul mucoasei obrajilor, gingiei si limbii. Genele sunt introduse intr-un adenovirus inactivat ce are rolul de a infecta celulele si de a transporata genele in interiorul celulei. Daca se doreste obtinerea unui produs care sa fie folosit la scara mondiala de persoane care nu au leziuni maligne, trebuie regandita terapia genica, pentru a nu mai folosi un adenovirus, fapt confirmat de incidentul petrecut in timpul testarilor clinice cand un pacient a decedat din cauza infectiei virale.
Care-i treaba cu ARN-ul de interferenta?
În 1990 (R. Jorgensen) a pus în evidenta ARN-interferent, un fel de rascruce de cai metabolice, având o structura asemanatoare ARN-mesager, dar forma dublu catenara ca a moleculei de ADN. ARN-interferent este un puternic factor de silentiere a exprimarii genice.
La începutul anilor '90 biologii moleculari obţinuseră o serie de rezultate neaşteptate, dificil de interpretat. Cele mai şocante efecte fuseseră obţinute de botanişti care încercaseră să crească intensitatea culorii petuniilor prin introducerea unei gene ce codifica pigmentul roşu în flori. Dar în locul imtensificării culorii acest tratament a determinat pierderea completă a culorii şi petuniile au devenit albe! Mecanismul acestui proces a fost elucidat abia mai târziu de cei doi viitori laureaţi ai premiului Nobel. Aceştia studiau modul de reglare a expresiei genetice la nematodul Caenorhabditis elegans
Injectarea de ARNm ce codifica o proteină musculară nu a determinat apariţia vreunui modificări la nivelul viermelui. Codul genetic prezent în ARNm este considerat ca secvenţă "sens", iar injectarea de secvenţă "antisens", care face pereche cu ARNm de asemenea nu determina vreo modificare. Dar când cei doi au injectat cele 2 secvenţe, sens şi antisens împreună, au observat că viermele prezintă mişcări speciale, întâlnite la viermii cu lipsa completă a unei gene funcţionale pentru proteina musculară. Când moleculele sens şi antisens se întâlnesc, se cuplează pentru a forma ARN dublu-catenar. Interferenţa ARN este activată doar când moleculele ARN apar ca pereche în celulă. ARNds activează maşinăria biochimcă care degradează acele molecule ARNm ce poartă un cod genetic identic cu cel al ARNds. Când aceste ARNm dispar, gena corespunză toare devine "mută" şi nu se mai produc astfel proteinele codate. Doar injectarea de ARNds determină pierderea eficientă a ARNm ţintă; inhibarea de către ARN monocatenar (ARNs) sens sau antisens este foarte slabă sau absentă. Inhibarea este specifică pentru ARNm omolog ARNds; alte ARNm rămân neafectate. ARNds trebuie să corespundă secvenţei ARNm mature; secvenţele promoter sau intron nu determină vreun răspuns, ceea ce indică un mecanism postranscripţional. Molecula ARNm dispare ulterior prin degradare. Sunt suficiente doar câteva molecule ARNds per celulă pentru a determina o inhibiţie completă printr-un mecanism amplificator de tip catalitic. În mai puţin de 1 an de la publicarea articolului celor doi în revista Nature prezenţa ARNi a fost documentată în nenumărate alte organisme, procariote şi eucariote; o excepţie remarcabilă este drojdia Saccharomyces cerevisiae. Interferenţa ARN apare la plante, animale, oameni. Este de o importanţă majoră în reglarea expresiei genice, participă la apărarea antivirală. Asigură stabilitatea genomului prin blocarea elementelor mobile (transpozonilor), reprimă sinteza proteică şi reglează dezvoltarea organismelor, menţine cromatina condensată şi inhibă transcripţia. Interferenţa ARN oferă de asemenea o nouă unealtă experimentală pentru supresia genică specifică şi ar putea fi extrem de utilă în viitor pentru terapia genică. Descoperirea faptului că celulele posedă un mecanism special de supresie a expresiei genelor homologe prin recunoaş- terea şi procesarea ARNds a fost neaşteptată şi a lărgit dramatic orizontul cunoaşterii privind controlul expresiei genice. În mod remarcabil, maşinăria ARNi poate controla atât ARNds care pătrunde în celule cât şi ARNds generat în interiorul celulelor. Dezvoltarea unui organism şi funcţionarea adecvată a celulelor şi ţesuturilor este dependentă de existenţa unui ARNi intact. Infecţia cu virusuri ARN poate fi blocată prin ARNi, în special la plante şi organismele inferioare, iar elementele străine din genom (virusurile şi transpozomii) pot fi menţinute silenţioase. În viitor se speră că această descoperire excepţ ională va putea fi folosită în medicina clinică şi agricultură. Recent o genă ce determină hipercolesterolemie la animalul de laborator a putut fi inhibată prin tratarea acestuia cu ARNi. Sunt în desfăşurare cercetări pentru utilizarea ARNi ca tratament în infecţiile virale, boli cardiovasculare, cancer, tulburări endocrine.
Abonați-vă la:
Postări (Atom)
